首个“中国籍”生物类似药在欧盟获批上市

国产生物类似药历经十年逐步迈入收获期。

7月29日，复宏汉霖（2696.HK）联合合作伙伴Accord Healthcare Limited（“Accord”）宣布，欧盟委员会（European Commission，EC）已批准复宏汉霖自主开发和生产的曲妥珠单抗（HLX02，欧盟商品名：Zercepac®）于欧盟上市，该药获得了原研药在欧盟批准的所有适应症：1）HER2阳性早期乳腺癌；2）HER2阳性转移性乳腺癌；3）HER2阳性转移性胃癌。

复宏汉霖曲妥珠单抗由此成为首个登陆欧洲市场的“中国籍”单抗生物类似药。

“征战”欧洲

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药（原研生物药）具有相似性的治疗性生物制品。在做到与原研生物药一样安全、有效的情况下，生物类似药的一大优势是价格。

根据美国FDA下属药物评估和研究中心（CDER）发布的新药批准报告，2019年CDER批准了十个新生物仿制药，“这将进一步帮助创造竞争，增加患者使用率并可能减少重要生物药物疗法的费用。”

欧盟则是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区，也是全球生物类似药最主要的成熟市场。

2020年5月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）人用医药产品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）在对Zercepac®进行了一系列严格审评后得出了积极审评意见，并推荐EC批准其上市销售许可申请。EMA公布的最终审评决定显示，“依照欧盟对生物类似药的要求，Zercepac®具有与参照药Herceptin®高度相似的结构、纯度和生物活性。此外，HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床研究结果显示，Zercepac®与Herceptin®的临床疗效等效。这些数据足以证明Zercepac®与参照药对于获批适应症具有相似的疗效和安全性。

HLX02在欧洲获批，其商业化将由Accord负责，可在全部欧盟成员国以及欧洲经济区国家挪威、冰岛和列支敦士登上市销售。根据IQVIA MIDASTM数据估计，2019年原研曲妥珠单抗及其生物类似药于欧盟及挪威、冰岛和列支敦士登的销售额达到了13.7亿美金。

据悉，HLX02的开发与生产过程均对标国际质量标准，同时遵照中国及欧盟生物类似药相关法规进行研制，与原研曲妥珠单抗开展了多项头对头比对研究，包括质量对比研究、非临床相似性研究、临床1期和国际多中心临床3期研究。

从2019年初复宏汉霖第一个生物类似药利妥昔单抗上市开始，国内目前已有多个生物类似药上市，包括百奥泰的阿达木单抗（格乐立）、海正生物的阿达木单抗（安健宁）、齐鲁制药的贝伐珠单抗（安可达），以及不久前6月19日获批上市的信达生物的贝伐珠单抗（达攸同）等。

国产生物类似药用十年逐步迈入收获期。在追赶国际速度方面，生物类似药的速度远非当年小分子药物可比。复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高此前表示，“汉利康是全球第三个获得批准的生物类似药利妥昔单抗。”2017年2月，韩国Celltrion的 Truxima最先被欧盟获批上市；2017年6月，山德士的Rixathon也在欧盟获批，2018年11月，Truxima也被FDA批准上市。

生物类似药的“春天”

与创新药相似，生物类似药在国内的发展也是“十年磨一剑”。继美国和欧洲之后，类似PD-1/L1药物的布局方面，中国市场也成为目前生物类似药研发管线最多的国家。除去制药公司们不断布局研发管线，2020年以及未来十年，全球大药厂的生物制剂们不断面临专利到期的局面，给生物类似药提供了出让了更多的市场空间和抢占的机会。

自2018年6月至今，先后有16个国产生物类似药递交上市申请；首个国产生物类似药之后，有5个以原研为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品。激烈的竞争不可避免，在研发创新、品种选择、卡位上市和后续商业化销售、渠道、产能、价格等方面，国内企业面临的挑战和机会一样多。

2019年7月，由于已有生物类似药获批上市且已有多个治疗用生物制品按生物类似药申报，随着国内生物类似药研发的不断深入，相关研究单位通过沟通交流咨询的生物类似药相关技术问题也显著增多。CDE对生物类似药研发集中和普遍的问题进行了回答。

其中，生物类似药“研发的总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。应采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。

不同于小分子化学药的仿制，生物类似药的开发要复杂得多。由于制造工艺和分子本身的特点，生物大分子药很难做到和原研药结构和功能完全相同，只能做到相似，因此被称为生物类似药。欧盟、美国、中国和WHO分别给出了生物类似药的定义，尽管描述不完全相同，但都不约而同地强调了生物类似药的三个重要方面：质量、安全性和有效性。

与此同时，监管的脚步也没有落下。6月22日，全国首个《生物类似药管理政策与制度的研究》白皮书在上海发布。在2015年CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（下称《指导原则》）基础上，今年3月以来，国家药审中心（CDE）先后发布了公开征求利妥昔单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、地舒单抗等临床试验指导原则的意见通知。

IQVIA预计，随着生物药专利的到期和大量生物类似药的上市，全球生物类似药将在2020年达到约300亿美元的市场规模。中国的生物药及生物类似药市场份额约占全球的1%，在研药物项目数量位居全球第一，且多集中在肿瘤和免疫疾病领域，预计到2030年，中国抗体类生物类似药销售额将达到42亿美元，占到该类药物总销售额的35%。

国内药企的生物类似药研发布局集中在阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗等“知名大品种”上。6月，正大天晴提交的阿达木单抗上市申请获CDE受理，成为国内第6家提交修美乐生物类似药上市的企业。其他包括复宏汉霖、信达生物、康宁杰瑞、神州细胞、海正药业、齐鲁制药、丽珠药业、三生国健、双鹭药业、华兰基因等一大批企业纷纷入场。

2019年全球阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗4款畅销药物销售总额达387.6亿美元，较同期下降 4.3%。这四款药物在国内销售总额也将近50亿元，同期增长近40%。

复宏汉霖总裁张文杰表示，“生物类似药市场不会变成红海，生物类似药的难度很高，并不是每家公司都能做的。即使通过了三期临床，投资生产设施、生产质量管控、生产成本的竞争力，都不是那么容易的事情。”

除了国内市场，未来中国生物类似药企业可能还要不断征战海外。

IQVIA数据显示，根据未来十年（2020-2029）市场专有权到期 （LOE）的生物分子，生物类似物最大的机会将出现在2022-23年和2028-29年，修美乐（Humira）和可瑞达（Keytruda）在美国的上市，将大大推动生物类似物的市场增长。

未来10年里，得益于这些“爆款”产品，美国市场的潜力大大增加，将是未来十年的“掘金地”，进军美国市场无疑是全球生物类似物药企开疆辟土的方法之一。这场争夺1亿至10亿美元产品市场的战役，将由不同类型的企业打响。未来10年，将会有大规模的多元化产品上市。IQVIA认为，亚洲药企，尤其是印度和中国的药企，将寻找机会使他们的生物制剂达到出口标准，并主要通过准入合作关系，打开市场，开展业务，其成本将比西方和大型跨国公司低很多。虽然这些公司的产品仅对部分人有吸引力，但是他们有机会在几乎没有竞争压力的情况下进入市场，从而获得更高的溢价。

（作者：卢杉 编辑：徐旭）

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